Definizione della sindrome, incidenza, basi molecolari, stratificazione del rischio

Introduzione
La sindrome di Brugada (SB) è una malattia aritmogena ereditaria, a trasmissione autosomica dominante, caratterizzata da sincope e/o morte cardiaca improvvisa in persone con cuore strutturalmente sano e non spiegate da disturbi elettrolitici o fenomeni ischemici. Si presenta con un caratteristico pattern elettrocardiografico, caratterizzato da sopraslivellamento del tratto ST nelle derivazioni precordiali destre e blocco di branca destra.[...]
La prima associazione con aritmie ventricolari fu descritta nel 1989: Martini et al. pubblicarono i dati relativi a 6 pazienti con apparente fibrillazione ventricolare (FV) idiopatica, 3 dei quali avevano un quadro elettrocardiografico caratterizzato da sopraslivellamento del tratto ST nelle derivazioni precordiali destre associato a blocco di branca destra e inversione dell’onda T.
Soltanto nel 1992 questo pattern elettrocardiografico fu descritto, da P. Brugada e J. Brugada, come parte di una distinta entità clinica associata ad un aumentato rischio di morte cardiaca improvvisa. I dati si riferivano ad un gruppo di 8 pazienti resuscitati da arresto cardiaco, con cuore strutturalmente integro e con l’evidenza delle tipiche alterazioni elettrocardiografiche.

Nonostante i numerosi tentativi per identificare un approccio farmacologico efficace, o almeno in grado di impedire le manifestazioni aritmiche maligne, a tutt’oggi non è ancora disponibile un trattamento che riduca significativamente il numero e la gravità delle manifestazioni. L’unico presidio in grado di ridurre la mortalità nei pazienti affetti dalla sindrome è il cardiovertitore-defibrillatore impiantabile (ICD). Poiché l’impianto del defibrillatore è un trattamento non scevro da rischi e che comunque deteriora la qualità di vita del paziente, l’attenzione della comunità scientifica si è oggi focalizzata sull’identificazione dei parametri in grado di quantificare il rischio aritmico.

Aspetti elettrocardiografici

Le anomalie elettrocardiografiche della SB riguardano il comportamento del sopraslivellamento del tratto ST e il disturbo di conduzione lungo la branca destra. Il sopraslivellamento del tratto ST può non manifestarsi in tutte le derivazioni precordiali destre e può assumere i due aspetti morfologici caratteristici (“covedtype” o “saddle-back”). In molti soggetti il tratto ST ha un comportamento dinamico, cioè sia la morfologia, sia l’entità del sopraslivellamento del tratto ST possono variare nel tempo. Inoltre in più del 40% dei pazienti l’ECG può periodicamente normalizzarsi limitando così le possibilità di diagnosi.
Si considera significativo un sopraslivellamento del tratto ST ≥ 2 mm in V1-V3 in basale o dopo test provocativo.
L’altro elemento elettrocardiografico caratteristico è il blocco di branca destra. Non è ancora del tutto chiaro se tale alterazione sia realmente presente in questa sindrome o se rappresenti una ripolarizzazione precoce dell’epicardio del ventricolo destro. Inoltre, in circa il 30-50% dei pazienti affetti da SB, vi è il riscontro di un intervallo PR prolungato con blocco atrioventricolare di I grado.
Le aritmie che caratteristicamente si registrano in questi pazienti sono Tachicardie Ventricolari (TV) polimorfe e fibrillazione ventricolare (FV). Alcuni degli episodi aritmici terminano spontaneamente, altri persistono causando il collasso cardiocircolatorio. Non di rado nei pazienti resuscitati, l’aritmia si presenta più volte nello stesso giorno e nei giorni seguenti, per poi spegnersi gradualmente (tempeste aritmiche).
Resta infine da segnalare che circa il 10% dei pazienti con SB presenta anche episodi di fibrillazione atriale parossistica. Studi recenti hanno dimostrato un’interessante associazione tra SB e tachicardie sopraventricolari.
Questo fa supporre che il substrato aritmogeno in questa sindrome potrebbe non essere limitato a livello ventricolare.

Diagnosi
L’iter per porre diagnosi di SB risulta complesso: le manifestazioni cliniche eterogenee, la variabilità nel tempo del quadro elettrocardiografico e le incomplete conoscenze delle basi genetiche limitano le possibilità di diagnosi.
Il gold standard per la diagnosi di SB è costituito dall’analisi molecolare. L’identificazione di una mutazione genetica sul gene SCN5A pone diagnosi di certezza della patologia ma a tutt’oggi è possibile solo in una ridotta percentuale dei casi, si stima circa il 20% dei pazienti sicuramente affetti clinicamente.
Pertanto il principale strumento diagnostico è costituito dall’ECG a 12 derivazioni. Viene considerato diagnostico un tracciato con la presenza di un sopraslivellamento del tratto ST > o = 2 mm, in almeno due delle derivazioni precordiali destre e blocco di branca destra, completo o incompleto. In caso di più registrazioni elettrocardiografiche di uno stesso paziente si fa riferimento al tracciato dove il sopraslivellamento del tratto ST è di maggiore entità (Tab. I).
In alcuni pazienti il riscontro di un pattern elettrocardiografico tipico, unitamente alla storia personale di episodi sincopali e/o arresto cardiaco resuscitato, permettono di porre diagnosi di SB. Risulta invece più complesso individuare e diagnosticare come affetti i pazienti asintomatici ed i pazienti sintomatici ma con un quadro elettrocardiografico normale, per i quali sono necessari ulteriori esami clinici e strumentali.
L’iniziale ottimismo che la diagnosi di SB si potesse porre semplicemente sul riscontro di precise alterazioni elettrocardiografiche, è stato mitigato sia dall’alta incidenza di falsi positivi che di falsi negativi. I falsi positivi sono probabilmente dovuti all’assunzione di farmaci o alla presenza di malattie diverse dalla SB (per esempio il timoma) che possono dare un pattern “Brugada- like” all’ECG; i falsi negativi sono invece correlabili al comportamento dinamico del quadro elettrocardiografico nei pazienti affetti da SB. A tutt’oggi l’esame fondamentale per slatentizzare le anomalie elettrocardiografiche nascoste è il test farmacologico con farmaci bloccanti i canali del sodio, (flecainide, ajmalina ecc..) somministrati per via endovenosa. I bloccanti dei canali del sodio sembrano facilitare la perdita della fase di “plateau” delle cellule epicardiche del ventricolo destro, dovuto ad uno sbilanciamento tra correnti in entrata ed in uscita alla fine della fase 1 del potenziale d’azione. Vanno quindi a ridurre il gradiente di INa(corrente in ingresso del sodio) , che nei pazienti con mutazioni a carico del gene SCN5A è già ridotto.
In seguito all’infusione di farmaci antiaritmici di classe IA e IC si può quindi evidenziare la comparsa o l’accentuazione del sopraslivellamento del tratto ST all’ECG di superficie (Fig. 1). Brugada et al.40 hanno indicato la somministrazione di ajmalina o flecainide come test diagnostico per identificare le forme latenti di SB, attribuendo a tale test una sensibilità ed una specificità del 100%. Affermano infatti che nel loro studio hanno registrato una correlazione tra fenotipo (ECG tipico della sindrome, spontaneo o slatentizzato dal farmaco) e genotipo (presenza del difetto genetico) nel 100% dei casi.
Un altro strumento utile per confermare la diagnosi è il test ergometrico. Anche se la specificità del test non è elevata, è stato rilevato che nel 35%­36 dei pazienti affetti si ha una riduzione del sopraslivellamento del tratto ST durante l’incremento di lavoro e un ritorno al basale in recupero.

Stratificazione del rischio

Da alcuni dati epidemiologici riportati in letteratura emerge che il 30% dei pazienti con eventi cardiaci in anamnesi sviluppa episodi di TV polimorfa durante un follow-up di 3 anni. Per indirizzare la gestione clinica dei pazienti affetti da SB sarebbe importante individuare gli indici in grado di stratificare il rischio di questi soggetti. Diversi gruppi di studio hanno preso in considerazione numerosi parametri per raggiungere questo scopo (l’età, il sesso, la familiarità per morte cardiaca improvvisa in età giovanile, la presenza/assenza di sintomi, l’entità, la morfologia e il carattere dinamico o persistente del sopraslivellamento del tratto ST, la presenza di potenziali tardivi e la facile inducibilità di aritmie maggiori con stimolazione elettrica programmata), ma fino ad ora non sono riusciti a dimostrarne chiaramente l’utilità.
Brugada et al. hanno proposto la stimolazione elettrica programmata come importante strumento nel determinare il rischio dei pazienti affetti da SB. Nell’algoritmo proposto per la gestione di questi pazienti, è proprio il risultato della stimolazione elettrica programmata che guida la decisione di porre l’indicazione all’impianto del defibrillatore automatico nei pazienti asintomatici, se positivo, o di eseguire controlli periodici nei pazienti in cui il test risulta negativo.
L’identificazione di indici prognostici ha permesso di classificare i pazienti affetti da SB in tre gruppi principali:
pazienti ad alto rischio: sono quelli che sono sopravvissuti ad un arresto cardiaco, o che presentano all’ECG basale un sopraslivellamento del tratto ST e che hanno in anamnesi un episodio sincopale. Questi pazienti vanno considerati come candidati all’impianto del ICD;
pazienti a rischio intermedio: sono i pazienti che manifestano un sopraslivellamento spontaneo del tratto ST, senza storia di eventi sincopali. Presentano una tendenza ad avere un aumentato rischio, ma non statisticamente significativo. Nella nostra popolazione questo gruppo include il 41% dei pazienti: la loro gestione clinica rimane empirica. La valutazione mediante “insertable loop recorder” potrebbe essere utile in questo gruppo al fine di stabilire l’eventuale presenza di aritmie a decorso asintomatico che potrebbero influire sulla prognosi;
pazienti a basso rischio: sono i pazienti con fenotipo negativo o pazienti che mostrano un ECG diagnostico solo dopo test provocativo: questi pazienti rappresentano il 49% della popolazione in studio, hanno una prognosi probabilmente favorevole e vengono considerati come tali fino all’eventuale comparsa di indici prognostici negativi (eventi sincopali associati ad aritmie documentate, comparsa di pattern elettrocardiografico spontaneo).


Ipotesi eziopatogenetiche

Le basi genetiche della SB sono state dimostrate nel 1998 con l’identificazione di mutazioni a carico del gene SCN5A, che codifica per il canale cardiaco del sodio, gene già individuato nel 1995 come responsabile di una variante della sindrome del QT lungo (LQT3). Il risultato funzionale delle mutazioni è una riduzione della corrente INa (corrente del sodio che regola la fase 0 del potenziale d’azione) nella fase precoce del potenziale d’azione, causato da un incremento della velocità di inattivazione. Ad oggi, tuttavia, mutazioni di SCN5A si riscontrano in circa il 20% dei pazienti con diagnosi clinica di SB.

Una delle caratteristiche peculiari di questa malattia è l’ampia variabilità fenotipica, sia per quanto riguarda la sintomatologia, sia per l’aspetto elettrocardiografico, sia per la penetranza incompleta.
Le manifestazioni cliniche, a seconda delle caratteristiche e del grado di malignità delle aritmie alle quali sono correlate, possono comprendere un ampio corteo sintomatologico.
I pazienti affetti da SB infatti possono essere del tutto asintomatici o presentare sintomi minori, quali cardiopalmo o vertigine, ma possono anche manifestare sincope e arresto cardiaco. Il quadro elettrocardiografico sottostante gli eventi può variare dalla semplice extrasistolia ventricolare o sopraventricolare, ad episodi di TV, sostenuta o non sostenuta, fino alla FV. Le sincopi, in correlazione alla durata e al tipo di aritmia, possono essere accompagnate da respiro agonico, perdita del controllo degli sfinteri, contrazioni tonico- cloniche e perdita della memoria a breve termine, verosimilmente da anossia cerebrale.
L’eterogeneità fenotipica riguarda anche l’ECG. Il pattern elettrocardiografico può variare come entità, morfologia e slatentizzarsi durante test farmacologico; per tale motivo viene definito “dinamico”.
Un’ulteriore variabilità fenotipica è determinata dalla penetranza incompleta all’interno della stessa famiglia. La SB infatti, anche se geneticamente presente in più membri della stessa famiglia, non ha caratteristiche specifiche che possano aiutare il cardiologo al management clinico del paziente. La malattia può manifestarsi in diversi soggetti della stessa famiglia con grado diverso di malignità o anche non manifestarsi. Ad eccezione della diagnostica molecolare, non è a tutt’oggi possibile, una volta identificato un soggetto portatore della malattia, porre o escludere con certezza la diagnosi agli altri membri della famiglia, a seconda della presenza o meno di segni elettrocardiografici o di sintomi o di fattori scatenanti gli eventi aritmici.